Presentación del caso

Se presenta a consulta una perra raza caniche de 11 años y medio, pesando 8.9kg, con condición corporal de 7/9. Los propietarios reportan decaimiento, vómitos esporádicos e incontinencia urinaria desde hace dos semanas. También especifican que el consumo de agua y la micción están elevados. En la exploración clínica no se encontraron anormalidades relevantes a parte de la obesidad y opacidad corneal bilateral. En la clínica instauraron tratamiento con dexametasona y amoxicilina con ácido clavulánico. Los propietarios llevan nuevamente a la paciente 4 días después porque continúa decaída, ahora con distensión y dolor abdominal. Se le realizan análisis sanguíneos, en los cuales el hemograma mostró linfocitopenia y monocitopenia; y los resultados de la química sanguínea mostraron aumento de ALT, de la fosfatasa alcalina a más del doble, colesterol bajo y aumento en los triglicéridos; también se le realizó citoquímico de orina el cual mostró bactenuria, leucocituria, pH alcalino, hipostenuria, proteinuria y cristales de estruvita y oxalato de calcio. También se le realiza a la paciente una ecografía abdominal en la cual se encontró un aumento de tamaño y presencia de masas heterogéneas de 2.5x2 cm y de 1.5x1.2 cm en las glándulas adrenales izquierda y derecha respectivamente; se encontró también hepatomegalia, y leve presencia de sedimento en la vejiga. A los 25 días de la primera consulta se realizó una valoración del eje hipófisis-adrenal mediante la prueba de supresión con dexametasona a dosis bajas, del cual reportan que el cortisol basal en suero en las primeras horas del día y con 12 horas de ayuno estaba aumentado (8.52 μg/dL, rango de referencia 1.8 - 6.0) a las 4 horas de aplicar la dexametasona el resultado fue de 2.46 μg/dL y a las 8 horas fue de 6.91 μg/dL. A los tres días de esta prueba se le realizó a la paciente una prueba de ACTH, en la cual los valores estaban por debajo del rango en 10 pg/mL (rango de referencia 15.0 - 60.0 pg/mL).

El caso clínico describe un canino de raza caniche de 11,5 años, con un cuadro clínico de decaimiento con polidipsia, poliuria y vómitos esporádicos, con una evolución de dos semanas, y con una condición corporal de 7/9, siendo esto un indicio de que la paciente está comiendo en exceso, aunque esto no necesariamente tiene que estar vinculado al canino y sus deseos de comer, también puede ser problemas de manejo del propietario que le da alimentos que no son adecuados para ella o que proporciona el concentrado en exceso, y no propiamente que la paciente este comiendo más porque lo desea. En esta primera etapa de la evaluación se hace fundamental hacer las preguntas adecuadas al propietario, porque mucha de la sintomatología de varias enfermedades y de la enfermedad por la cual finalmente nos orientaremos, que es el sindrome de cushing o también llamadado hiperadrenocortisimo, puede cnfundirse con lo regular del deterioro por la edad, como por ejemplo las catarátas, el decaimiento y la condición corporal aumentada o disminuida, desde este punto se hace completamente importante toda la información que se pueda recolectar de la paciente para que sea mas facil orientarse por un diagnóstico que sea correcto, y no instaurar tratamientos que en última instancia no sean los que la paciente necesita, en este caso se instauró inicialmente una terapia farmacológica con amoxicilina-ácido clavulanico (12.5 mg/Kg SC) y dexametasona (0.5 mg/Kg SC). Se le prescribieron dosis de 10mg/Kg de amoxicilina-ácido clavulanico PO BID durante 10 días (por debajo de la recomendable) y 1mg/Kg de prednisolona PO SID por 4 días, al cual la paciente no tuvo una respuesta favorable como tratamiento farmacológico inicial; y luego en los resultados de la analítica sanguínea se evidenció aumento de las enzimas ALT y fosfatasa alcalina, y también aumento en los trigliceridos, este último muy correlacionado con la condición corporal de la paciente. El aumento de la ALT y la fosfatasa alcalina denotan un punto importante y que hay una afectación hepática, cuyo órigen aún desconocemos, puesto que no sabemos si la paciente ha tenido días de ayuno, lo que podría sospecharse a razón de los los episodios de vómito esporádico que pueden denotar trastornos gastrointestinales y por lo mismo abre la posibilidad que la paciente haya tenido un período de ayuno, que contrasta con su obesidad y se traduce en el uso de sus reservas grasas causando la afectación hepática, que se confirmó con la ecografía cuando se evidenció el hígado con bordes redondeados y aumentado de tramaño, sin embargo esto es solo una teoria inicial. Teniendo en cuenta que la paciente no respondió satisfactoriamente al tratamiento inicial y por la sintomaltología que está presentando, se podría sospechar ahora de alguna enfermedad endocrina y de acuerdo con todo el cuadro clínico, el principal diagnóstico diferencial es hipercortisolismo, en este caso podemos explicar la afectación hepática que puede ser a raíz del estimulo que tiene el cortisol sobre la lipolisis, favoreciendo la aparición de hiperlipemia, lo cual explica también, además de la alteración de la función hepática, el aumento de los triglicéridos, de ser de esta forma es muy probable que el cuadro clínico de la paciente continúe evalucionando, y ademas de la distensión abdominal que se suma al cuadro clínico, se podrían sumar síntomas como alopecia bilateral, disminución de la masa muscular en las extremidades, pérdida de peso, piel adelgazada, acumulación de grasa en abdomen y cambios comportamentales como irritabilidad o depresión.

Incluso lo que parece ser una sintomatología de un paciente diabético, también puede ser explicado por la influencia permanente del cortisol, puesto que cuando hay un exceso de cortisol en el cuerpo también hay una disminución de la sensibilidad a la insulina, lo que lleva a una resistencia a la insulina, eso sin contar que el exceso de cortisol también puede aumentar la producción de glucosa por el hígado y disminuir la captación de glucosa por el músculo, lo que contribuye a un aumento de los niveles de azúcar en sangre, es decir, los pacientes con hipercortisolismo, pueden desarrollar diabetes secundaria como resultado de la resistencia a la insulina y la disfunción en la regulación del azúcar en sangre causada por el exceso de cortisol en el cuerpo, y así entonces tiene sentido también la opacidad corneal que puede correlacionarse más fácilmente con un paciente diabético.

También la paciente tiene un resultado de un citoquímico de orina, cuyos resultados también, bajo la luz de esta nueva orientación diagnóstica, pueden tener una explicación, la densidad específica baja puede correlacionarse simplemente con el hecho de que está consumiendo más agua de la habitual, entonces tiene sentido que este por debajo del rango de referencia; si el pH está alcalino, el cual no podemos relacionar directamente al efecto del cortisol, pero si indirectamente, puesto que el cortisol es una hormona con mucha influencia en el equilibrio ácido-base del cuerpo y puede aumentar la producción de bicarbonato en los riñones, contribuyendo a la alcalinización de la orina, también se observaron trazas de proteínas, algo que también puede ser consecuencia de la influencia del cortisol, puesto que este puede causar un aumento en la excreción renal de la proteínas debido a los efectos del cortisol en la permeabilidad de los capilares glomerulares y en la reabsorción tubular de proteínas en el riñón; la presencia de ácido ascórbico no puede relacionarse con el cortisol directamente, inclusive no es indicador de mucho más allá de la disponibilidad de este compuesto en sangre, al ser un nutriente esencial en perros, los concentrados traen regularmente el suplemento necesario de este para la buena salud del perro, que con la ración adecuada estaría bien y en cantidades adecuadas, si la paciente está comiendo de más, probablemente esto sea lo que terminó aumentando este valor en orina; en cuanto a la presencia de sedimento, esto también esta relacionado con la forma en qque el cortisol afecta el equilibrio ácido base y con el efecto que tiene sobre la producción y liberación de la hormona antidiurética, por último y muy relevante, como prueba adicional de la posibilidad de que la paciente padezca síndrome de cushing o hiperadrenocortisismo, es la presencia de bacterias en la orina y las infecciones urinarias son una complicación frecuente de esta enfermedad, puesto que como hay aumento en la micción, las bacterias naturales de la orina pueden disminuir su concentración y con su disminución dar paso a la proliferación de bacterias oportunistas, además hay una disfunción del sistema inmunológico y en concecuencia, menor capacidad de combatir infecciones bacterianas, además de los cambios en el pH pueden favorecen también el crecimiento de bacterias oportunistas.

Ya con esta nueva orientación diagnóstica, a la paciente también se le hacen otros exámenes complementarios, cuyos resultados terminaron orientando al sindorme de cushing o hiperadrenocortisismo como principal diagnóstico diferencial, eso sumado a la sintomatología que apareció tiempo después (distención abdominal y decaímiento marcado) y le dio nuevos indicios que soportan la sospecha de que sea síndrome de Cushing o hiperadrenocortisismo.

Se realizaron varias pruebas, entre las más relevantes que terminaron por orientar hacía la posibilidad de que tenga hiperadrenocortisismo o sindrome de Cushing, fueron: en la ecografía se evidenciaron masas en ambas glándulas adrenales, las cuales podrían ser neoplásicas y dentro de sus características poder producir cortisol de manera independiente sin la influencia de la ACTH, días después se realizó la prueba de supresión con dexametasona a bajas dosis y tres días después la de ACTH; en la prueba de supresión con dexametasona a bajas dosis, el nivel de cortisol de los perros con hiperadrenocortisismo o sindrome de Cushing no disminuyé en las 8 horas siguentes a la dosis baja de dexametasona administrada al paciente, en el caso de nuestro paciente (resultado inicial de 8.52 μg/dL, con rango de refenrencia de 1.8 – 6.0), hubo un descenso inicial en las primeras 4 horas (2.46 μg/dL) post administración del medicamento, para luego volver a subir a las 8 horas (6.91 μg/dL), este resultado es anormal para la prueba y se relaciona con el hiperadrenocortisimo dependiente de la hipófisis, aunque estas pruebas son más de detección que de diferenciación, es decir, permite confirmar la enfermedad, pero no establece de manera confiable su origen, aunque en un reporte de un equipo de laboratorio encontramos que de acuerdo a ciertos resultados si podría ser mas orientador un origen que otro, en este caso por el resultado obtenido pareciera ser dependiente de la hipófisis, y en este caso puede ser probable que lo este influenciando el exceso de cortisol sea un desorden en la producción de ACTH y un fallo en la realimentación negativa que ejerce el cortisol sobre el eje hipotálamo - hipófisis - adrenal, y que en consecuencia las masas observadas en las glándulas adrenales sean una hiperplasia ocasionada por la hiperestimulación del tejido, situación que debería contrastarse con pruebas histopatológicas que digan a ciencia cierta si es neoplasia o hiperplasia del tejido, que en caso de ser neoplasias estarían produciendo cortisol de manera independiente y sin la necesidad de la influencia de la ACTH, lo que explicaría por qué en la prueba los resultados salieron por debajo del rango de referencia, puesto que el hipercortisolismo inhibe la producción de ACTH en la hipófisis y, en consecuencia se suprime la concentración plasmática de ACTH, como es el caso de nuestra paciente que tuvo un resultado por debajo del rango de refencia (10 pg/mL. Rango de referencia 15.0 – 60.0 pg/mL), y de ser así , sería un hiperadrenocortisismo causado por un tumor adrenal, y no habría falla en la realimentación negativa que ejerce el cortisol sobre el eje hipotálamo - hipófisis- adrenal, lo cual recalca lo inespecífico para determinar el origen que son estas pruebas, pero lo aportantes a la hora de determinar si hay o no presencia de la enfermedad.

Luego de los resultados anteriores, la presencia de esas masas en las glándulas adrenales se convierte en el principal problema a tratar, aunque también es importante realizar una biopsia inicialmente que permita determinar si son neoplasias productoras de cortisol de manera independiente o si el problema está en la hipófisis, porque es el cortisol básicamente lo que está originando todo el cuadro clínico y es lo que ha desencadenado probablemente toda la sintomatología de la paciente, incluyendo la consecuente afectación hepática, la distención abdominal, la letargía y los problemas oculares. Si luego de la biopsia resulta que si eran neoplasias y se extrajeron quirúrgicamente por completo, esto podría ser la resolución del síndrome, junto con la terapia antineoplásica, para evitar que vuelva a aparecer la neoplasia; si el síndrome tiene su origen en la hipófisis y es por un tumor, se puede revisar si es un tumor operable, de ser esto posible, sería igual que con las neoplasias de las glándulas adrenales, y tras la operación el problema disminuiría, si no es una neoplasia operable, la opción farmacológica serían medicamentos utilizados para reducir la producción de cortisol, la literatura reporta el uso común del trilostano que lo que hace es inhibir la producción de cortisol en las glándulas suprarrenales.

En cuanto al manejo de la paciente con trilostano, pese a que es un medicamento que se considera seguro, es importante hacer una dosificación adecuada y ser muy rigurosos con esto para evitar problemas futuros en la paciente, es importante para el uso de este medicamento, estar seguros en cuanto al origen de la enfermedad, porque esto también resulta relevante en la dosificación. También es importante realizar exámenes de control, no solo por la evolución de la paciente, sino para reajustar la dosis y no generar complicaciones a largo plazo en el canino, puesto que, si bien puede reportarse una mejoría en el corto plazo, a largo plazo podría generar complicaciones o desbalances endocrinos severos.

En colombia el tratamiento para el hiperadrenocortisismo o sindrome de Cushing no es sencillo de realizar, el trilostano es un medicamento díficil de encontrar en el medio, puesto que no lo manejan muchas distribuidoras de suministros medicos veterinarios, esto incrementa su costo y dificulta aún mas conseguirlo, por lo que esto genera un entorpecimiento en la realización del tratamiento.

Resuelta la influencia del cortisol como principal problema, se puede evaluar de manera periódica el resto de los problemas relevantes para confirmar si estaban o no relacionados con la influencia permanente del cortisol, y de no ser así y no presentar una mejoría. hay que evaluar la causa e instaurar otra terapia farmacológica que permita la completa mejoría del paciente, y poder resolver todas las causas de los diferentes problemas médicos que este paciente presentó, por ejemplo, luego sería valioso validar si el paciente es resistente a la insulina, aún cuando las concentraciones de cortisol estan reguladas por el medicamento o si dejó de producirse luego de la extracción quirúrgica de las masas, y validar si la resistencia a la insulina era realmente consecuencia de la influencia del cortisol, o era una enfermedad aparte del hiperadrenocortisismo, que deba tratarse con otros medicamentos.

1) Con base a las pruebas sanguíneas, ¿cuál/es serían los diagnósticos más posibles y que pruebas complementarias realizarías para llegar al mismo? ​

• El diagnóstico principal sería hiperadrenocorticimso dados los resultados de la prueba de dexametasona a bajas dosis y la prueba de ACTH, teniendo en cuenta los otros resultados como el aumento de la ALT y la fosfatasa alcalina, podríamos hablar de una afectación hepática.  

2) ¿El análisis de orina a qué apunta que está pasando? Interpreta cada parámetro por separado. ¿La presencia de cristales implicaría que hay cálculos en vejiga o pelvis renal?

• La disminución de la densidad específica puede relacionarse al aumento de la ingesta de agua
• La alcalinidad del pH podemos relacionarla indirectamente al aumento del cortisol en sangre, ya que el cortisol tiene mucha influencia en el equilibrio ácido-básico del cuerpo y puede aumentar la producción de bicarbonato en los riñones, contribuyendo a la alcalinización de la orina.
• Las trazas de proteínas observadas en la orina también puede ser relacionado al exceso de cortisol, ya que este puede causar un aumento en la excreción renal de proteínas debido a los efectos del cortisol en la permeabilidad de los capilares glomerulares y en la reabsorción tubular de proteínas en el riñón.
• La presencia de ácido ascórbico puede deberse simplemente a que este compuesto está más disponible en la sangre por el posible aumento en la ingesta de alimento de la paciente, ya que este es un nutriente esencial en perros y los concentrados lo traen adicionado.
• La presencia bacterias en el sedimento urinario puede deberse a varios factores, uno es que en el hiperadrenocorticismo las infecciones urinarias son muy frecuentes debido al uso de glucocorticoides en estos pacientes; estas bacterias también pueden estar aumentadas debido a que hay un aumento en la micción del paciente y esto puede provocar que las bacterias necesarias que están en el tracto urinario disminuyen, lo que le da posibilidad de aumento a bacterias oportunistas.
• Los cristales de oxalato de calcio y de estruvita pueden ser consecuencia del aumento de las bacterias en vejiga, en el caso de la estruvita puede deberse a la producción de ureasa por parte de las bacterias, esta causa exceso de amoníaco y alcalinización de la orina; en el caso de los cristales de oxalato pueden darse por la alcalinización de la orina
• La presencia de los cristales en la orina no quiere decir que hay cálculos en las vías urinarias, pueden estar solo los cristales en el sedimento antes de que estos se formen como tal, en este caso no nos reportan en la ecografía que haya presencia de cálculos en vejiga o en riñones, por lo que deduciría que efectivamente solamente están los cristales en el sedimento y que no se han formado los cálculos, esto puede deberse al aumento en la ingesta de agua que ayuda a la formación de estos cálculos.

3) ¿En qué consiste la prueba de supresión de la dexametasona y cómo se interpretarían los resultados?

• En la prueba de dexametasona a dosis bajas, se administra una pequeña dosis de dexametasona al perro y se determina el grado de supresión del cortisol a las 8 horas, una o más muestras deben ser tomadas en tiempos intermedios, por ejemplo a las 4 horas. Es un test muy confiable para la detección de hiperadrenocorticismo en casos adrenal dependientes y en el 90% de los casos en perros pituitario dependientes. Una prueba que exceda los valores de cortisol luego de las 8 horas es un diagnóstico positivo de hiperadrenocorticismo, si hay una supresión del cortisol en horas intermedias a las 8 horas podemos determinar que es un hiperadrenocorticismo adrenal dependiente.

4) ¿En qué consiste la prueba de ACTH y como se interpretarían los resultados?

• Esta prueba mide el nivel de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en la sangre, La ACTH es una hormona producida por la glándula pituitaria, esta controla la producción del cortisol. El cortisol es producido por las glándulas suprarrenales. Esta prueba se usa para diagnósticar enfermedades de la glándula pituitaria o las suprarrenales
• En este caso la hormona se encuentra disminuida lo que significa que no es la causante del aumento del cortisol en el animal, sino más bien que las masas de las glándulas suprarrenales están produciendo cortisol en exceso, lo que genera una inhibición de la producción de ACTH en la hipófisis, lo que genera una supresión de la concentración plasmática de ACTH. 

5) ¿Qué otras pruebas se podrían haber realizado aparte de la supresión con dexametasona y la de estimulación con ACTH?

• Evaluación del radio cortisol: creatinina: Es una prueba de orina, la cual es una prueba simple y valiosa, pero tiene muy baja especificidad. El radio corticoide creatinina en orina se determina dividiendo la concentración de cortisol sobre la concentración de creatinina. Cuando el resultado de la prueba de un valor superior al rango de refencia, podemos presumir de un hiperadrenocorticismo, sin embargo, este radio puede estar alterados en perros que no tengan la enfermedad, por lo tanto es una prueba muy sensible, pero no es específica.

6) ¿Qué otros hallázgos clínicos se podrían haber esperado en este animal una vez llegado al diagnóstico final?

• Signos dermatológicos: Alopecia bilateral, pelo con aspecto mate y seco, engrosamiento de la piel, incapacidad del pelo para crecer luego de ser rasurado, piodermas.
• Polifagia
• Miotonías
• Jadeo freciuente, incluso en reposo
• Anestro
• Hipertensión sistémica
• Signos neurológicos: Como depresión, pérdida de conocimientos aprendidos, anorexia, girar en circulos, ataxia y ceguera.

7) ¿Cuál sería la terapia específica para este perro?

• La terapia para esta paciente comenzaría por una excisión quirúrgica y biopsia de las masas encontradas en las glándulas adrenales, dependiendo del resultado que se encuentre, en caso de ser neoplasias se debe anexar al tratamiento seleccionado una terapia antineoplásica para evitar la reaparición de las masas en un futuro. Generalmente los pacientes con Hiperadrenocorticismo son tratados con Trilostano, que lo que hace es inhibir la producción de cortisol en las glándulas suprarrenales.

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2. Ardila Quintero, S. (2014). Hiperadrenocorticismo canino síndrome de Cushing. Retrieved from https://ciencia.lasalle.edu.co/medicina_veterinaria/1
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4. Pérez, G. R., Nasello, W., & Murno, G. (2016). Fosfatasa alcalina, su interpretación clínicapatológica. Facultad de Ciencias Veterinarias UNCPBA.

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